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顺势疗法药品厂商再遭FDA警告 质量控制漏洞存风险

2019-04-08 03:27:55   来源:科技生活在线   评论:0   [收藏]   [评论]
导读:小编按:美国食品药品监督管理局(FDA)向四家企业发出了警告信,警告其开发和销售从慢性疼痛到癌症等各种疾病的顺势疗法药品,违反了 FDA 动态药品生产管理规范(CGMP)。

  美国食品药品监督管理局(FDA)向四家企业发出了警告信,警告其开发和销售从慢性疼痛到癌症等各种疾病的顺势疗法药品,违反了 FDA 动态药品生产管理规范(CGMP)。其中包括 King Bio 公司,FDA 在此之前已经就其产品质量违规行为向公众发出过警告。

  FDA 局长 ScottGottlieb 在公告中表示,FDA 发送给 KingBio 的警告信强调了他们制造业务的许多严重违规行为。其他三家公司也收到了使用有毒物质(包括蛇毒)的警告信,这些物质不仅有害,而且在食用后没有显示益处,其中一些公司的产品还被发现存在污染问题。

  受追捧的伪科学

  顺势疗法(homeopathy)又称同质疗法,是替代疗法的一种,由德国医生 Samuel Hahnemann 于 18 世纪创立。其理论基础是”同样的制剂治疗同类疾病”,即那些能使健康人出现某种病的症状的东西(往往是毒性物质),经过稀释震荡处理后,就是治疗这种病的良药。”顺势疗法”也因此得名,以示和一般的”对抗疗法”不一样。

  例如洋葱会引起打喷嚏,那么多次稀释震荡后的极微量洋葱物质,就能治疗打喷嚏症状为主的鼻炎;再比如毒性植物颠茄能够导致搏动性的头痛、高热和面部潮红,因此顺势疗法药剂颠茄就用来治疗那些发热和存在突发性搏动性头痛的病人。

  虽然顺势疗法从业者必须用水稀释这些毒药,直到能够安全食用,但极度稀释最后得到的药剂,往往甚至不含有原始物质的一个分子。可以说,吃顺势疗法的”药物”,就是在喝高价水。

  但是,顺势疗法医师却声称使用这种方法对药剂进行稀释和震荡,实际上能够使它更加有效,剧烈的摇动可以把能量传输到水中并且留下了对原始物质的记忆。顺势疗法信徒们认为,这些稀释后的毒药可以治愈各种疾病。

  科学研究也已经证实,顺势疗法对任何病症均无作用,多项大型研究均发现顺势疗法不比安慰剂有效,该疗法带来的任何正面感觉,都只不过是安慰剂效应以及人体的自然康复。因此,顺势疗法在今天被认为是伪科学,是被部分人错误认为是科学的一个”信仰”。

  尽管遭到科学界否定,但在一些国家顺势疗法很受民众追捧,是最受欢迎的替代医学疗法(针灸紧随其后位列第二)。据统计,60% 的德国人、49% 的比利時人、40%的法国人、8.2% 的瑞士人曾使用过顺势疗法。《英国医学杂志》(1986 年 6 月 7 日)的一份调查显示,42% 受访的英国医师会推荐患者去看顺势疗法医师,而《纽约时报》的一篇文章曾报道说,英国顺势疗法医师的接诊数量正以每年 39% 的速度增长。

  在过去 200 年中,许多名人都曾使用、提倡顺势疗法,包括 11 位美国总统等世界领袖、7 位教皇及其他精神领袖、文学巨匠、体育超级明星、世界级音乐家等名人。

  在欧盟及美国,顺势疗法药物被列为药物管理,属于政府认可的替代医疗的一种。虽然其制造受食品及药品管理部门的监管,但由于被认可为”非处方药”,因此任何人无需处方就可以随意购买。

  在很多人看来,科学技术日益发达的今天顺势疗法显然会逐渐走向死胡同,但以美国为例,在2007 年顺势疗法的消费仍然高达 29 亿美元。

  不止无效,还存在安全风险

  虽然这种昂贵的”喝水”消费是无害的,但顺势疗法从业者的药剂生产工艺常常存在风险。

  2016 年,FDA 向广大父母发出警告,停止给幼儿及儿童使用含有顺势疗法药物的出牙片或出牙凝胶。FDA 此举,是因为他们正在调查 10 名婴儿死亡和 400 多起癫痫发作、发烧和呕吐的报告,这些报告被认为可能与过去六年中出牙治疗有关。

  事实上,FDA 早在 2010 年 10 月 23 日便发过类似警告,建议消费者不要使用 Hyland 公司的出牙片,因为其含有的颠茄类成分存在批间不一致的现象。颠茄成分属于用量需要严格控制的药物,如果在孩子体内蓄积,会带来严重安全风险。

  如今,FDA 在对可疑的顺势疗法产品的持续打击中,本周一向四家顺势疗法公司发出警告信,称其违规行为会使消费者面临风险,包括缺乏对含蛇毒产品的质量控制以及跳过适用于儿童产品的安全测试。

  “当我们认为患者因含有潜在有害成分或存在重大质量问题的产品而面临风险时,我们承诺继续采取适当行动。”FDA 局长 Scott Gottlieb 在声明中说。

  其中一家总部位于佛罗里达州的 Red Mountain 公司被发现缺乏对其顺势疗法产品的质量管理,据说这种产品含有蛇毒成分。”如果没有足够的 QU(质量部门),你就无法确保药品的安全性、特性、强度、质量和纯度。”FDA 在警告信中写道。

  Red Mountain 公司涉及质量问题的产品叫做 Bioven。公司声称该产品可以通过逆转身体的化学和免疫失衡来治疗类风湿性关节炎、艾滋病、乙肝和丙肝、粘液囊炎、某些癌症和狼疮。

  虽然 Bioven 的效果没人能保证,但起码应该是无害的。

  然而事实上,如果产品没有经过适当的稀释,任何有毒的起始物质都可能是危险的。对于含有有毒物质颠茄的顺势疗法牙齿产品,似乎就是这种情况。10 个婴儿的死亡以及 400 多个婴儿的不良反应,这些悲惨的案例引起了对该行业的关注,并促使 FDA 加强其监管。尤其是 2016 年之后,FDA 对针对儿童的顺势疗法产品特别敏感。

  在这次的警告信中,FDA 还警告了Tec Labs 公司,因为”发现该公司的顺势疗法儿童产品”LiceFreeeSpray!存在安全问题。据称该喷雾能够杀死头虱,包括”超级虱子”和虱子卵。而实际上喷剂中的活性成分是 Natrum muriaticum(顺势疗法中氯化钠的叫法),也就是食盐。

  虽然食盐不像其他顺势疗法成分那样令人关注,但 FDA 表示,Tec Labs 没有进行标准测试,以确保其轻度氯化钠喷雾不含有害的微生物污染物。FDA还表示,该公司未能跟踪其设施的水系统中”高微生物水平”的测试结果。

  同样,FDA 进一步指责 KingBio 在北卡罗来纳州的工厂持续存在微生物污染问题。去年,FDA 促使这家大型顺势疗法制造商召回了超过 900 种存在污染问题的产品。尽管如此,FDA 表示该公司仍未解决这些问题并继续对消费者构成风险。

  而收到 FDA 警告信的第四家公司B. Jain Pharmaceuticals 更甚,FDA 直接指出,调查人员在该公司的设施和原料中发现了”大量飞虫”。(DeepTech深科技)
 

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  2019年第1季度FDA批准的新药

  2019年第1季度,FDA曾长时间处于停摆关门状态,但是批准的新药数量相比2018年第1季度并没有减少,同为6个。而且略显巧合的是,都是4个新分子实体和2个新生物制品。

  从适应症来看,2019年第1季度没有肿瘤新药获得FDA批准,但是获得性血栓性血小板减少性紫癜、片形血吸虫病、产后抑郁这3种疾病迎来首个获批上市的药物,给临床急需的患者带来了治疗新选择。下面逐一进行介绍。

  NO.1 Jeuveau(prabotulinumtoxinA)

  公司:Evolus

  规格/剂型:100U,注射剂

  给药方式: 肌内注射

  审批路径: 标准审评

  Jeuveau(prabotulinumtoxinA)是医学美容公司Evolus开发的一种乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻断剂。FDA批准Jeuveau用于治疗成人眉间纹(又称皱眉纹)。

  眉间纹是一种常见的面部表情纹,出现在双眉之间,呈现为“川”字形,并且会随着年龄的增长而进一步加深,给人带来一种忧愁、衰老的感觉。在整形医学界,眉间纹的主要治疗方法包括除皱术、激光治疗、注射填充法。其中注射填充法就是采用注射肉毒杆菌或玻尿酸等药物,暂时性地去除皱纹,并使表皮变得光滑紧致,恢复自然的感觉。

  艾尔建产品Botox目前是神经毒素市场的领导者,也是美国唯一批准的900kDa肉毒杆菌A型肉毒毒素。2018年Botox为艾尔建带来了35.77亿美元的收入,与去年相比增长了11.6%。

  这是Jeuveau第二次面对FDA审查后获批。Jeuveau前称为DWP-450。去年5月,该产品被FDA拒绝,理由是与化学、制造和控制(CMC)过程相关的项目存在缺陷。Evolus在去年8月重新提交了Jeuveau的生物制品许可申请(BLA)。Jeuveau全球性临床开发项目 TRANSPARENCY一共在全球招募了 2100 多例眉间纹受试者,这个项目包括两项美国关键性III期研究、一项欧洲联合加拿大的大型III期研究,以及两项长期安全性研究。

  其获批批主要是基于来自两项美国III期随机化,多中心,双盲,安慰剂-对照临床试验EV-001 和 EV-002 研究。该试验纳入654例中度至重度眉间纹受试者(多数为女性),以 3:1 的比例随机分组,分别在眉间 5 个点注射 Jeuveau 或安慰剂,治疗30天后,依照全球美学改善量表(Global Aesthetic Improvement Scale)进行评分,研究者发现,Jeuveau 组分别有 67.5%(EV-001)和 70.4%(EV-002)的受试者,其眉间至少 2 个点的皱纹获得明显改善,而对照的安慰剂组仅分别为 1.2%(EV-001)和1.3%(EV-002)。

  NO.2 Cablivi(caplacizumab-yhdp)

  规格/剂型:11mg/瓶,注射剂

  给药方式: 静脉或者皮下注射

  审批路径: 优先审评;孤儿药

  2月6日,FDA批准赛诺菲旗下Ablynx公司开发的Cablivi(caplacizumab-yhdp)上市,用于治疗一种罕见凝血障碍——获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)的成人患者,这也是美国批准的首款专门治疗aTTP的疗法。

  Caplacizumab是一种二价抗血管性血友病因子(vWF)的纳米抗体,后者是一种只含有一个蛋白域的抗体片段,源于骆驼类动物体内只含有重链的抗体。其由两个相同的人源化构建块组成,通过三丙氨酸接头连接。 Caplacizumab-yhdp通过重组DNA技术在大肠杆菌中产生,并且具有约28kDa的分子量。这种单蛋白域抗体片段不但具有与抗原结合的能力,而且具有分子量低,稳定性高等优势。

  注射用Cablivi(caplacizumab-yhdp)是一种无菌,白色,不含防腐剂的冻干粉末。 每个单剂量小瓶递送11mg caplacizumab-yhdp,无水柠檬酸(0.18mg),聚山梨醇酯-80(0.10mg),蔗糖(62mg)和柠檬酸三钠二水合物(4.91mg)。用1mL无菌注射用水(USP)重建后,最终浓度为11mg / mL,pH约为6.5。

  Cablivi采用分阶段方式给药。

  治疗的第一天:在血浆交换前至少15分钟静脉注射11mg,然后在第1天血浆置换完成后皮下注射11mg。

  在每日血浆交换期间的后续治疗:在血浆交换后每天一次皮下注射11mg。

  血浆置换期后的治疗:在最后一次血浆置换后,每天一次皮下注射11mg,持续30天。

  如果在初始治疗过程后,仍存在持续性潜在疾病(例如抑制ADAMTS13活性水平)的迹象,则治疗可延长最多28天。

  如果患者在CABLIVI上经历超过2次aTTP复发,则停止CABLIVI。

  aTTP是一种危及生命的免疫性凝血障碍。患者的主要特征为在全身小血管中出现大规模凝血,导致严重血小板减少症,微血管病性溶血性贫血,组织缺血和广泛器官损伤,尤其是大脑和心脏。目前标准疗法为每日进行血浆置换(PEX)和使用免疫抑制疗法。然而即便接受标准疗法的治疗,aTTP发作仍然与高达20%的死亡率相关,大多数死亡出现在患者确诊后30天内。

  本次批准是基于Cablivi在名为HERCULES的随机双盲,含安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中的表现。试验结果表明,将Cablivi加入到标准治疗方案中导致患者血小板水平正常化的时间显著缩短。同时,Cablivi显著降低与aTTP相关的死亡率,aTTP复发率,和在试验期间出现至少一次主要血栓栓塞事件的几率。重要的是,Cablivi可以让PEX的使用出现具有临床意义的减少并且缩短患者在重症监护室(ICU)接受治疗的时间。

  NO.3 Egaten(triclabendazole)

  规格/剂型: 250mg

  给药方式: 口服;10mg/kg,每日2次

  审批路径: 优先审评;孤儿药

  2月13日,诺华宣布FDA批准Egaten(triclabendazole,三氯苯达唑) 上市,用于治疗6岁以上片形血吸虫病患者。该产品是FDA批准的首个针对这种疾病的治疗药物,也是WHO当前推荐的唯一一个片形血吸虫病治疗药物,并被列入WHO的基本药物清单。

  片形吸虫病又称为肝吸虫感染,是一种被忽视的热带疾病。全世界有大约240万患者,另有1.8亿人口有风险患病。它是由两种寄生扁形虫造成,当人们食用受到幼虫污染的食物时,这些寄生虫就可能进入体内。如果不加以治疗,片形吸虫病可导致严重疼痛和不适,导致生活质量和生产能力下降。

  triclabendazole分子结构式

  WHO在片形吸虫病爆发时会提供这款药物,并且在片形吸虫病流行国家定期使用这种药物。FDA对Egaten的批准将会促进这款药物被进口到这些疾病流行国家,从而确保足够的药物库存。片形吸虫病被FDA定为被忽视的热带病,这一批准为诺华带来一张优先审评券(priority review voucher)。

  NO.4 Zulress(brexanolone)

  规格/剂型: 5mg/ml;注射剂

  给药方式: 静脉注射

  审批路径: 优先审评

  3月19日,FDA批准了Sage Therapeutics公司用于治疗产后抑郁症的新药Zulress(brexanolone)。该款药物可在注射的60h后显著改善患者的抑郁量表评分,是FDA批准的首个针对产后抑郁的新药。

  去年11月2日,FDA精神药理学药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会以17:1的投票结果支持brexanolone获批上市,但要求Sage向FDA提交了一份建议的风险评估和减轻策略(REMS),其中包含确保安全使用的元素(ETASU)。FDA也在11月23日宣布将Zulress的审批期限延长3个月,即从2018年12月19日延长至2019年3月19日。

  Brexanolone由Sage开发,是突触和突触外γ-氨基丁酸 A 型受体(GABAA 受体)的变构调节剂。GABAA受体和NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体分别起到抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用。这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。

  在最新发表在《柳叶刀》上的Ⅲ期临床研究结果显示:所有剂量brexanolone治疗组均取得了预期的疗效,在治疗第60小时,与安慰剂组相比,brexanolone治疗组抑郁量表评分显著降低。

  PPD是一种明显且容易识别的严重抑郁症,通常在妊娠晚期或分娩后4周内开始发生,是孕产妇产后自杀的首要原因,也是分娩最常见的医学并发症。主要临床表现包括明显的功能障碍、抑郁情绪、丧失对新生儿的兴趣,同时还伴随相关的抑郁症症状,如食欲不振、睡眠障碍、注意力不集中、无精打采、自尊心不足、自杀倾向。

  全球有3亿产后抑郁症患者,美国每年大约40万例,我国报道的PPD患病率1.1%~52.1%,平均为14.7%,更是有50%~80%会出现产后抑郁的情绪。

  NO.5 Sunosi(solriamfetol)

  规格/剂型: 75mg,150mg,片剂

  给药方式: 口服,每日1次,每次 75mg~150mg

  审批路径: 标准审评

  solriamfetol是一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(DNRI)。Jazz制药公司从Aerial BioPharma公司获得了solriamfetol除亚洲部分地区之外的全球开发和商业化权利。SK生物制药公司是该化合物的发现者,该公司拥有solriamfetol在韩国、中国、日本在内的12个亚洲国家市场的权利。在美国,solriamfetol还被FDA授予治疗发作性睡病的孤儿药资格。

  Jazz制药公司已完成了solriamfetol治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和发作性睡病相关日间嗜睡的III期TONES项目。该项目包括4个研究:solriamfetol在发作性睡病成人患者中治疗日间嗜睡(TONES-2研究)、在OSA成人患者中治疗日间嗜睡(TONE-3研究,TONE-4研究)、以及用于发作性睡病或OSA成人患者治疗日间嗜睡的长期安全性和维持疗效研究(TONES-5研究)。今年6月,Jazz制药公司在联合专业睡眠学会年会上公布了TONE-5的长期安全性和维持疗效数据,并在2017年的APSS年会上公布了TONES-2、TONES-3、TONES-4研究的数据。

  NO.6 Mayzent(siponimod)

  规格/剂型:0.25mg,2mg,片剂

  给药方式: 口服

  审批路径: 优先审评

  3月26日,FDA批准诺华公司的新型口服新药Mayzent(siponimod)片剂上市,用于治疗成人多发性硬化症。

  多发性硬化症(MS)是中枢神经系统的慢性炎症性自身免疫疾病,其破坏大脑与身体其他部分之间的通信,是成人中神经残疾的最常见原因之一,多发病于青、中年,女性较男性多见。成人MS主要有3种类型:复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发性进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)。RRMS是最常见类型的MS,约占所有MS病例的85%。

  SPMS是MS的一种严重病程类型,治疗效果差,预后不佳,疾病修饰疗法一般无效。SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成,无明显缓解。据估计,大约有25%的RRMS患者在最初确诊的10年内会发展为SPMS,症状逐渐恶化,伴随神经功能渐进性退化和残疾累积,治疗方法十分有限。

  Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)的选择性调节剂,是Gilenya(芬戈莫德)的升级产品。Gilenya最早在2010/9/21获批,用于成人复发型MS患者,是首个用于降低MS患者复发频率的口服疗法。2018/5/11,Gilenya还被扩大用于10岁以上儿童和青少年MS患者,成为首个治疗儿童MS的药物。Gilenya的2018年全球销售额创下了33.41亿美元的历史新高,不过在2018年底遭遇了FDA的安全警告。

  Mayzent的获批基于在1651名患者中进行的临床试验结果。受试患者通过服用Mayzent与安慰剂进行比较,入组患者要求在前两年患有残疾进展的SPMS,并且在入组前三个月没有复发。研究的主要终点是三个月确诊残疾进展的时间。诺华对siponimod寄予厚望,认为其是可以挑战现有标准疗法的药物,在向FDA提交上市申请时还搭上了价格不菲的优先审评券。(新浪医药)

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